La molecola di adesione sinaptica IgSF11 regola trasmissione e plasticità
ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 05 dicembre 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’importanza delle molecole di adesione sinaptica è difficile da esagerare, perché hanno un ruolo durante lo sviluppo del sistema nervoso e nella plasticità sinaptica; cosa che vuol dire, ad esempio, partecipazione alla costituzione della struttura funzionale del cervello e intervento nelle memorie di attività alla base di tutto il funzionamento psichico, oltre che in tutti gli altri ruoli fisiologici del sistema nervoso. Le molecole di adesione sinaptica regolano lo sviluppo sinaptico e la plasticità mediante meccanismi quali l’adesione trans-sinaptica e il reclutamento di vari tipi di proteine sinaptiche.
Un team costituito da 25 ricercatori
coreani, francesi, inglesi e tedeschi ha studiato un membro della superfamiglia
delle immunoglobuline, definendo i meccanismi molecolari mediante i quali
regola la neurotrasmissione eccitatoria e la plasticità (Jang S., et al. Synaptic adhesion molecule IgSF11 regulates synaptic transmission and
plasticity. Nature Neuroscience –
Epub ahead of print doi: 10.1038/nn., 2015).
La provenienza prevalente degli
autori è la seguente: Department of Biological Science, Korea Advanced
Institute of Science and Technology (KAIST), Daejeon (Corea); Department of
Psychiatry, CHA Bundang Medical Center, CHA University, Seoul (Corea);
University of Bordeaux, Interdisciplinary Institute for Neuroscience, Bordeaux
(France); Department of Molecular Neurobiology, Max Plank Institute of
Experimental Medicine, Göttingen (Germania); Centre for Synaptic Plasticity,
University of Bristol, Bristol (United Kingdom).
Sono trascorsi decenni da quando la ricerca su molecole a struttura immunoglobulinica apparteneva esclusivamente al campo dell’immunologia molecolare. Negli anni seguenti, i progressi nelle conoscenze hanno consentito di ricostruire l’esistenza di famiglie e superfamiglie di molecole con svariati ruoli funzionali, nella maggior parte dei casi vicini alle esigenze di base di cellule e tessuti. Un impulso considerevole in questo campo è venuto dallo studio delle proteine che permettono alle cellule di aderire fra loro. Le molecole di adesione cellulare sono attualmente divise in 4 superfamiglie: le immunoglobuline (IgCAM), le caderine, le integrine e la superfamiglia delle proteine CTLD (C-type lecitin-like domain protein). Di queste, le IgCAM, le caderine e le integrine sono state implicate funzionalmente in numerosi processi nel sistema nervoso, mentre le CTLD sono state caratterizzate inizialmente nel sistema immunitario. Le CTLD contengono il cosiddetto dominio CRD (carbohydrate-recognition domain) delle lectine (Calcium dependent, C-type, carbohydrate binding proteins) o un dominio ad elevato grado di omologia. Includono la sub-famiglia delle selectine, che sono funzionalmente implicate nel reclutamento dei linfociti nel sistema nervoso infiammato.
Le IgCAM appartengono ad una delle più antiche famiglie di molecole di adesione cellulare, perciò molte IgCAM dei vertebrati hanno proteine ortologhe negli invertebrati. In prevalenza, mèdiano interazioni fra cellule indipendenti dal calcio, che possono essere sia omofiliche che eterofiliche. Le funzioni delle IgCAM sono meglio caratterizzate nel sistema immunitario e nel sistema nervoso, anche grazie all’intenso lavoro svolto anni or sono da ricercatori in rapporti di collaborazione o culturali con il Premio Nobel Gerald M. Edelman. Come tutte le altre molecole di adesione cellulare, le IgCAM sono glicosilate in una maniera cellula-specifica. In alcuni casi, circa metà del peso molecolare appartiene a glicani. Inoltre, quasi tutte le IgCAM possono avere isoforme che differiscono nelle dimensioni del dominio intracellulare o per la presenza di vari domini extracellulari. L’esistenza di differenti isoforme di IgCAM ha varie conseguenze: un’isoforma può essere una proteina transmembrana, mente l’altra può essere ancorata alla membrana mediante GPI.
Per gli esempi di IgCAM si rinvia alle trattazioni specialistiche, la cui lettura può contribuire ad una migliore introduzione alle questioni affrontate dal filone di ricerca cui appartiene il lavoro qui recensito, di quella qui proposta in poche righe[1].
Lo studio di queste molecole va oltre il puro interesse biochimico, di biologia cellulare e di fisiologia delle sinapsi, perché può interessare in vario modo la patologia. Ad esempio, in un lavoro dello scorso anno di Mishra e colleghi[2], si fornisce un’evidenza genetica di un ruolo di IgSF9 nello sviluppo e nel mantenimento di sinapsi inibitorie, presumibilmente attraverso un’attività CAM-simile. I topi giovani knockout per il gene di IgSF9 presentavano un’accentuata suscettibilità allo sviluppo di crisi convulsive, rivelando uno squilibrio nel rapporto complessivo fra eccitazione ed inibizione sinaptica del cervello. Alterazioni di questo equilibrio sono state rilevate per malattie neurologiche che si esprimono con sintomatologia epilettica, per gravi disturbi psichiatrici quali le psicosi, e in particolare la schizofrenia, e per disturbi pervasivi dello sviluppo che si esprimono con sintomatologia autistica.
I ricercatori
hanno accertato che il membro della superfamiglia delle immunoglobuline, IgSF11, una molecola di adesione
omofilica preferenzialmente espressa nel cervello, è un partner di legame duale della proteina dell’impalcatura
post-sinaptica PSD-95 e dei recettori AMPA del glutammato.
Gli esperimenti hanno mostrato che IgSF11 richiede il legame a PSD-95 per la sua localizzazione eccitatoria sinaptica. Lo studio ha evidenziato che IgSF11 stabilizzava i recettori AMPA sinaptici. In particolare, il knockdown di IgSF11 induceva la soppressione della neurotrasmissione sinaptica glutammatergica mediata dai recettori AMPA ed aumentava la mobilità di superficie lungo la membrana da parte di questi recettori, come è stato determinato mediante specifiche tecniche di rilevazione (high-throughput, single-molecule tracking). La specifica analisi degli effetti regionali ha rivelato che la delezione di IgSF11 nel topo portava alla soppressione della trasmissione sinaptica mediata da recettori AMPA nel giro dentato dell’ippocampo, regione cruciale per la formazione di nuove memorie. Allo stesso modo, la delezione causava nelle sinapsi della regione CA1 dell’ippocampo la soppressione del potenziamento a lungo termine (LTP), base cellulare della memoria.
Il lavoro sperimentale ha anche chiarito che IgSF11 non regola le caratteristiche funzionali dei recettori AMPA, inclusa desensibilizzazione, disattivazione e recupero.
In conclusione, i risultati emersi dallo studio, per il cui dettaglio si rinvia alla lettura del testo integrale del lavoro originale, suggeriscono che IgSF11 regola la trasmissione eccitatoria sinaptica e la plasticità attraverso le sue interazioni tripartite con PSD-95 e recettori AMPA.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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